Оригинал: http://www.tulane.edu/~wiser/malaria/cmb.html

Члены рода Plasmodium являются эукариотическими микробами. Таким образом, клетки и молекулярная биология Plasmodium будут похожи на других эукариотов. Уникальной особенностью малярийного паразита в его внутриклеточном образе жизни. �?з-за своей внутриклеточной локализации паразит имеет интимные отношения с его клеткой-хозяином, которая может быть описана на клеточном и молекулярном уровнях. В частности, паразита необходимо ввести в клетку хозяина, и как только он внутри, он изменяет клетки-хозяина. Будут обсуждены взаимодействия хозяин-паразит в молекулярной и клеточной биологии, участвующих в этих двух процессах.

cell
Содержание:

ВТОРЖЕН�?Е В КЛЕТКУ-ХОЗЯ�?НА

Паразиты малярии являются членами Apicomplexa. Apicomplexa характеризуются набором органелл, найденных в некоторых этапах жизненного цикла паразита. Эти органеллы, известные как апикальных органелл из-за их локализации на одном конце паразита, которые участвуют в взаимодействия между паразитом и хозяином. В частности, апикальные органеллы были вовлечены в процесс вторжения клетки-хозяина. В случае Plasmodium, три различных инвазивных форм были определены: спорозоитов, мерозоитов и ookinete (см. жизненный цикл Plasmodium). Ниже речь пойдет о клеточной биологии мерозоитов и эритроцитов вторжения. Ссылки на другие Apicomplexa и Plasmodium спорозоитов будет иллюстрировать общие черты.

invadeМерозоиты быстро (примерно 20 секунд), а в частности ввести эритроциты. Эта специфика проявляется как для эритроцитов в качестве предпочтительного типа клетки-хозяина и для конкретных видов хозяев, подразумевая тем самым лиганд-рецепторных взаимодействий. Эритроцитов вторжения является сложным процессом, который лишь частично понял на молекулярном и клеточном уровнях. Тем не менее, существенный прогресс был достигнут в выявлении многих паразита и хозяина белков, которые важны для процесса вторжения.

Четыре различных шага (Gratzer and Dluzewski 1993) могут быть распознаны в процессе вторжения (рисунок):

  1. Первоначальное связывания мерозоитов
  2. Переориентация и деформация эритроцитов
  3. Формирование соединения
  4. Вхождение паразита


Поверхностные Белки Мерозоитов и Взаимодействия Хозяина-Паразита

Начальное взаимодействие между мерозоитом и эритроцитом, вероятно, является случайным столкновением и, предположительно, включает обратимые взаимодействия белков на поверхности мерозоита и принимающего эритроцита. Несколько мерозоитов поверхностные белки были описаны. Лучший характеризуется это мерозоитов поверхностный белок-1 (MSP-1). Косвенные доказательства причастности MSP-1 эритроцитов вторжения включает его равномерное распределение по поверхности мерозоитов и наблюдение, что антитела против MSP-1 ингибируют инвазию (Holder 1994). Кроме того, MSP-1 связываться с группой 3 (Goel 2003). Тем не менее, роль MSP-1 в вторжения не было окончательно продемонстрировано. Кроме того, белок циркумспорозоита (CSP), возможно, играет определенную роль в ориентации спорозоитов на гепатоциты, взаимодействуя с гепаринсульфат протеогликанов (Sinnis and Sim 1997).

Другой интересный аспект MSP-1 протеолитический процессинг, который совпадает с мерозоитов созревания и инвазии (Cooper 1993). Первичный обработка происходит в момент созревания и merozite приводит к образованию нескольких полипептидов, скрепленных в нековалентному комплекса. Вторичный обработка происходит совпадает с мерозоитов вторжения на участке вблизи С-конца. Нековалентной комплекс MSP-1 полипептидных фрагментов проливается с поверхности мерозоитов после протеолиза и лишь небольшая С-концевой фрагмент осуществляется в эритроцитах. Эта потеря комплекса MSP-1 может коррелировать с потерей ” нечеткой шерсти во мерозоитов вторжения. Фрагмент С-концевой прикреплен к поверхности мерозоитов на GPI якорь и состоит из двух EGF-подобных модулей. EGF-подобный модуль можно найти в различных белков и, как правило, участвуют в белок-белковых взаимодействий. Одна из возможностей является то, что вторичные протеолитические функции обработки, чтобы выставить модули EGF-подобные, которые укрепляют взаимодействие между мерозоита и эритроцитов. Важность MSP-1 и его переработки вытекать из следующих наблюдений:

Точная роль(и), которые MSP-1 и ее обработка воспроизведения в процессе инвазии мерозоитов не известны. Другие мерозоитам поверхностные белки также участвуют в �?нтерактивного из мерозоита с эритроцита (Cowman 2012 обзор).

Переориентация и Секреторные Органеллы

После связывания с эритроцитов, паразит переориентирует себя так, что «конец верхушечный” паразита противопоставляется мембраны эритроцита. Это мерозоитов переориентации также совпадает с переходным эритроцитов деформации. Апикальной мембране антиген-1 (АМА-1) участвует в этой переориентации (Mitchell 2004). АМА-1 представляет собой трансмембранный белок локализуется на апикальной конце мерозоитов и связывает эритроциты. Антитела против AMA-1 не INTERFER с первого контакта между мерозоита и эритроцитов, таким образом, предполагая, что АМА-1 не участвует в мерозоитам прикрепленного. Но антитела против AMA-1 предотвратить переориентацию мерозоита и тем самым блокируют мерозоитов вторжения.

Верхушечные органеллы Plasmodium Мерозоитов
Органелл Форма Размер (nm)
Microneme эллипсоидальная 40 x 100
Rhoptry слеза 300 x 600
Плотные гранулы сферическая 120-140

Специализированный секреторные органеллы расположены на апикальной конце инвазивных стадиях apicomplexan паразитов. Три морфологически различных верхушечные органеллы выявляются с помощью электронной микроскопии: micronemes, rhoptries и плотных гранул (таблица). Плотные гранулы не всегда входит в верхушечных органелл и, вероятно, представляют собой гетерогенную популяцию секреторных везикул.

toxoСодержание верхушечных органелл изгнаны, как паразит проникает, таким образом, предполагая, что эти органеллы играть некоторую роль в вторжения. Эксперименты в Toxoplasma gondii показывают, что micronemes изгнаны первый и происходят с первого контакта между паразитом и хозяином (Carruthers and Sibley 1997). Увеличение цитоплазматической концентрации кальция связан с microneme разряда и, вероятно, включает в себя сигнальный путь с участием фосфолипазу С, inositoltriphosphate и кальций зависимые протеинкиназы (Sharma and Chitnis 2013).

Rhoptries сбрасываются сразу же после micronemes и освобождение их содержание коррелирует с образованием паразитофорной вакуоли.

Плотные содержимого гранул высвобождаются после того, как паразит завершил запись, и поэтому, как правило, участвуют в модификации клетки-хозяина. Тем не менее, субтилизина, как протеазы, которые вовлечены в вторичной переработки протеолитической MSP-1 (обсуждалось выше), были также локализованы в Plasmodium плотных гранул (Blackman 1998, Barale 1999). Если MSP-1 обработки катализируется этими протеаз, то по крайней мере некоторые плотные гранулы должны быть сданы в момент вторжения.


Специфичные Взаимодействия и Формирование Соединений

Следом за переориентацией мерозоитов и microneme выполнять распределительную формы между паразитом и клеткой-хозяином. Предположительно, microneme белки играют важную роль в формировании соединительной. Протеинов, локализованных на micromenes включают:

Особо следует отметить EBA-175 и DBP, которые признают остатков сиаловой кислоты glycophorins и антигена Даффи соответственно (таблица). Другими словами, эти паразитные белки, вероятно, участвует во взаимодействиях рецептор-лиганд с белками, выставленных на поверхности эритроцита. Срыв результатов EBA-175 генов в паразита переключения из кислотно-зависимого пути сиаловой к сиаловой кислоты-независимого пути (Reed 2000), указывая, что есть некоторая избыточность в отношениях рецептор-лиганд.

Взаимодействие рецептор/лиганд
Виды Принимающий рецептор Лиганд мерозоитов

P. falciparum

гликофорин (сиаловая кислота) EBA-175

P. vivax,
P. knowlesi

Даффи антиген DBP

Сравнение последовательностей EBA-175 и DBP выявляет консервативные структурные особенности. Они включают в себя трансмембранных доменов и рецептор-связывающих доменов (Рисунок, модифицированные Adams 1992). Рецептор-связывающая активность была сопоставлена с доменом, в котором цистеин и остатки ароматических аминокислот сохраняется между видами (синяя область на Рисунке). Это предполагаемый связывающий домен дублируется в EBA-175. Рельеф трансмембранного домена соответствует паразитов лиганды, которые являются интегральными мембранными белками с доменом связывания рецептора открытой на поверхности мерозоитов следующие microneme разряда.dbp

EBA-175 и DBP являются частью семейства адгезинов найденных паразитов малярии обычно называют РПЗ для eyrthrocyte связывания, как. Другая семья из адгезинов участвующих в связывании мерозоитов в erthrocytes являются обязательными ретикулоцитов-как гомологов (Rh). Эти различные Адгезины связываться с различными рецепторами на эритроцита и обеспечить избыточность в возможности мерозоитов, чтобы сформировать соединение с эритроцита (Tham 2012). Рецептор basigin может иметь важное значение для вторжения P. falciparum (Crosnier 2011).

junctionmn

Другие белки microneme в ‘TRAP’ семье также были причастны в передвижении и/или сотовый вторжения в стадии спорозоита и другой Apicomplexa (Tomley and Soldati 2001). Все эти белки (EBL, Rh, TRAP семей) домены, которые, предположительно, участвует в межклеточной адгезии, а также трансмембранного домена на их С-концами. Microneme релиз подвергнет адгезионные домены, которые затем связываются с рецепторами на клетке-хозяине и, таким образом, образуют соединение между инвазивного вида (например, мерозоитам) и клетки-хозяина (Рисунок).

Другим элементом этом перекрестке включает в себя белки, найденные в шейке rhopthry, в частности RON2. RON2 является освобождением от rhoptry и вставляется в мембрану эритроцита. RON2 затем связывается с АМА-1, который локализуется на поверхности мерозоитов (Tonkin 2011). Комплекс RON2/АМА-1, то также способствует этому плотного контакта, образованную между мерозоита и эритроцитов. Фосфорилирование AMA-1 может быть также вовлечены в записи паразита (Leykauf 2010).

В итоге:

Эти наблюдения позволяют предположить, что переход представляет собой сильную связь между эритроцита и мерозоита который опосредованного лиганд-рецепторных взаимодействий. Формирование перехода может быть инициирован microneme разрядам выпуска rhoptry шеи белков, которые выставляет рецептор-связывающих доменов паразита лигандов. Этот механизм для инициирования жесткой хозяин-паразит взаимодействия похожа на других инвазивных стадиях apicomplexan паразитов.


Вхождение паразита

Apicomplexan паразиты активно вторгаться в клетки-хозяева и запись не из-за поглощение или фагоцитоз клетки-хозяина. Это особенно очевидно в случае эритроцита в котором отсутствует возможность фагоцитарную. Кроме того, эритроцитов мембрана имеет 2-мерный подмембранный цитоскелет, что исключает эндоцитоз. Таким образом, стимулом для формирования паразитофорной вакуоли должна исходить от паразита. Несколько событий произошло во время ввода паразита в том числе: 1) нарушения в подмембранное цитоскелета эритроцита, 2) формирование паразитофорной вакуоли, и 3) и пролитие мерозоитам поверхностных белков. Паразит запись с приводом от двигателя комплекса Acto-миозина называется glidosome.

Эритроцитов мембранные белки перераспределяются в момент формирования соединительной так, что площадь контакта бесплатно мембран эритроцитов белков. Мерозоитов протеазы серина, которая была описана расщепляет эритроциты группы 3 (Braun-Breton 1993). �?з-за ключевой роли группы 3 пьесы в гомеостаза в подмембранное скелета, его деградация может привести к локальному нарушению цитоскелета. Реорганизация подмембранное цитоскелета и липидного архитектуры, вероятно, сопровождает мерозоитов вторжение (Zuccala 2011).

Начинающегося паразитофорной вакуолярный мембрана (PVM) образуется в зоне стыка. Эта мембрана инвагинация, скорее всего, происходит от обоих хозяин мембранных и паразитов компонентов и расширяется, поскольку паразит попадает в эритроциты. Связи между rhoptries и зарождающейся PVM иногда наблюдаются (Рисунок, стрелка). Кроме того, содержимое rhoptries часто пластинчатые (т.е. многослойные мембраны) и некоторые белки rhoptry локализованные в PVM после вторжения, предполагая, что rhoptries также функционировать в формировании PVM (Sam-Yellowe 1996).invade2

Ookinetes хватает rhoptries и не образуют паразитофорной вакуоль в пределах комаров средней кишки эпителиальных клеток. В ookinetes быстро проходят через эпителиальные клетки и вызывают огромный ущерб, как они направляются к базальной мембране (Han 2000, Ziegler 2000). Точно так же, Спорозоиты может войти и выйти из гепатоцитов, не подвергаясь exoerythrocytic шизогонии. Эти паразиты, которые не подвергаются шизогонии свободны в принимающей цитоплазме, в то время как тех, кто переживает шизогонии заключены в PVM (Mota 2001). Эти наблюдения показывают, что ПВМ требуется для внутриклеточного развития и не является необходимым для процесса инвазии клеток-хозяев. Как зарождающийся паразитофорной вакуоль формируется, соединение (обозначается С-х годов в рисунке) между паразитом и хозяином становится кольцо, как и паразит, как двигаться через этого кольца, как это входит в расширяющийся паразитофорной вакуоль. Вместо этого движение связки тянется от передней части паразита к задней, в результате чего движение вперед паразита в клетку-хозяина.

Как поступает паразит, MSP-1 многие из поверхностных белков мерозоитов опадает. Этот процесс пролить опосредовано специфическими протеазами и представляет собой упорядоченный процесс (Boyle 2014).


Glideosome

�?нвазивные формы apicomplexan паразитов, часто подвижные формы, которые сканируют по субстрату по типу подвижности называют “скользящим подвижности”. Скользя моторику, как вторжения, а также включает в себя выпуск micronemal адгезинов, привязанность к субстрату, и укупорки адгезинов на заднем конце zoite. Одно из различий между скользящей подвижности и инвазии является то, что micronemes необходимо постоянно выпущен как организм движется. Таким образом, скользя моторику не привлекать эту относительно небольшую подвижную переход, но непрерывное образование новых соединений между zoite и субстрата. Кроме того, Адгезины отщепляют от поверхности zoite как спайки достичь Задний zoite и след адгезионных молекул, оставленные движущейся zoite на субстрате. Механизм подвижности и инвазии очень похожи, и, таким образом, во время вторжения паразит буквально ползает в клетку-хозяина с помощью подвижной перехода. Кроме того, некоторые apicomplexans использовать этот тип моторики вырваться из клетки и может пройти биологические барьеры от входа и выхода клеток.

Cytochalasins препятствовать вступлению мерозоитов, но не привязанность, таким образом, предполагая, что сила, необходимая для паразита вторжения и скользя моторики основана на актин-миозин элементов цитоскелета. Способность миозина, двигать белок, чтобы генерировать силу хорошо известна (например., Сокращение мышц). Миозина уникальным для Apicomplexa был идентифицирован и закреплена во внутреннюю мембрану комплекса (IMC). IMC относится к двойной мембраной, лежащей под плазматической мембраны по инвазивным этапах Apicomplexan паразитов. Это �?МК подкрепляется суб-пленочная микротрубочек, которые работают длину паразита. С�?Н связан миозин взаимодействует с актином в составе glidesome. Различные адгезины (т.е., EBL, Rh, TRAP и АМА-1), что делает перемещение вверх перехода (MJ) комплекс затем связан с glidesome (Рисунок).glidosome

Члены семьи TRAP и другие адгезинов есть консервативный цитоплазматический домен. Это цитоплазматический домен связан с короткими нитями актина с помощью альдолазы. В актиновые филаменты и миозин ориентированы в пространстве между внутренней мембраны комплекса и плазматической мембране таким образом, что миозина продвигает актиновые филаменты к заднему от zoite. Миозина якорь в �?МК и не двигаться. Таким образом, трансмембранные Адгезины тянут через жидкий липидный бислой плазматической мембраны вследствие их ассоциации с актиновых филаментов. Таким образом, комплекс адгезинов и актиновых филаментов транспортируется к задней части клетки. Поскольку Адгезины либо в комплексе с рецепторами на клетке-хозяине, и крепится к цитоскелета клетки-хозяина, или связаны с субстратом, конечный результат является поступательное движение паразита (Рисунок). Когда адгезины достичь задний конец паразита они proteolyitcally расщепляют и пролить от zoite поверхности.

В случае вторжения клеток клеточная мембрана PVM и хост будет необходимо герметично так, что ПВМ не повреждена и окружающие паразита и хозяина плазматическую мембрану также нетронутыми. Механизмы, участвующие в этом последнем шаге вторжения не известны.


Резюме

Вторжение мерозоитов является сложным и приказал процесс. Предварительное модель мерозоитам вторжения включает в себя:

  1. Начальное мерозоитов связывания включает обратимые взаимодействия между мерозоитов поверхностных белков и хостом erythrocyte.The точные роль MSP1 и других поверхностных белков мерозоитов не известны.
  2. Переориентация неизвестным механизм приводит апикальной конце мерозоита время противопоставляется мембраны эритроцита.
  3. Разряда micronemes совпадает с образованием плотного контакта между хостом и паразита. Тесная соединение обеспечивается с помощью рецептор-лиганд между эритроцитов поверхностных белков и �?нтегральные мембранные белки паразита выставленных microneme разряда.
  4. Локализованные расчистка эритроцитов подмембранное цитоскелета и формирования зарождающегося паразитофорной вакуоли. Формирование PVM коррелирует с разрядом из rhoptries.
  5. Движение мерозоитов через кольцевой плотного контакта, образованного рецепторов/лиганд. Сила порождается миозина двигателей, связанных с транс-мембранные паразиты лиганды движется вдоль нитей актина в паразита.
  6. Закрытие PVM и мембран эритроцитов.

Многие белки, которые участвуют в процессе инвазии были идентифицированы. Это будет также включать сигнализацию события между различными шагами вторжения (Santos and Soldati-Favre 2011). Тем не менее, многое еще предстоит узнал о клеточной и молекулярной биологии мерозоитам вторжения. Лучшее понимание сложного процесса паразита вторжения может привести к разработке новых терапевтических подходов к малярии и других заболеваний, вызванных Apicomplexans.

МОД�?Ф�?КАЦ�?Я ЭР�?ТРОЦ�?ТОВ-ХОЗЯЕВ

После того, как внутри эритроцита, паразит претерпевает трофической фазу с последующим репликативной фазе. Во время этого периода intraerythrocytic, паразит изменяет хост, чтобы сделать его более подходящим местом обитания. Например, эритроцитов мембрана становится более проницаемой для небольших метаболитов молекулярной массой, по-видимому, отражающие потребности активно растущей паразита (см. Поглощение и Проницаемость).

Другая модификация клетки-хозяина касается cytoadherence P. Falciparum-инфицированных эритроцитов с эндотелиальными клетками и, как следствие секвестрации зрелых паразитов в капиллярах и после венул. Это поглощение, вероятно, приводит к микроциркуляторных изменений и метаболических нарушений, которые могли бы нести ответственность за многие из проявлений тяжелой тропической малярии (см. Патогенез). Cytoadherence с эндотелиальными клетками дает по меньшей мере два преимущества для паразита: 1) микроаэрофильный среды, который лучше всего подходит для паразита метаболизма, и 2) избегание селезенки и последующему разрушению.


Выпуклости и Cytoadherence

Основным структурным изменением принимающей эритроцитов являются электронно-плотные выступы, или “ручки”, на мембране эритроцитов P. Falciparum-инфицированных клеток. Ручки индуцированные паразита и несколько паразитов белки связаны с ручками (Deitsch and Wellems 1996). Два белка, которые могли бы участвовать в формировании ручки или повлиять на хост эритроцитов подмембранное цитоскелета и косвенно вызывают образование ручку являются ручки-гистидин, связанные богатых белком (KAHRP) и эритроцитов мембранный белок-2 (PfEMP2), также называемый MESA. Ни KAHRP ни PfEMP2 выставлены на внешней поверхности эритроцита, но локализованы в цитоплазматической поверхности принимающей мембраны (Рисунок). �?х точные роли в формировании выпуклости не известно, но может включать реорганизацию подмембранного цитоскелета.

Knob

Ручки, как полагают, играют роль в секвестрации эритроцитов инфицированных, так как они являются точками контакта между инфицированным эритроцитов и клеток эндотелия сосудов и паразитов видов, которые выражают ручки демонстрируют самые высокие уровни поглощения. Кроме того, разрушение KAHRP приводит к потере ручек и возможность cytoadhere в проточных условиях (Crabb 1997). Полиморфный белок, называемый PfEMP1, также были локализованы на ручки и подвергается на поверхности эритроцитов хозяина. Транслокации PfEMP1к поверхности эритроцитов частично зависит от другого мембран эритроцитов, связанного белка, называемого PfEMP3 (Waterkeyn 2000). PfEMP1, вероятно, функционирует в качестве лиганда, который связывается с рецепторами на эндотелиальных клетках хозяина. Другие предложенные cytoadherence лиганды включают модифицированный полосы-3, называется pfalhesin (Sherman 1995), sequestrin, rifins и clag9 (Craig and Scherf 2001).

PfEMP1 является членом семьи вар гена (Hviid 2015). 40-50 гены покупатель демонстрируют высокую степень изменчивости, но имеют аналогичную структуру (общий рисунок). PfEMP1 имеет большой внеклеточный N-концевой домен, трансмембранный регион и С-концевой внутриклеточный домен. Регион С-концевой сохраняется между членами семьи Вар и, как полагают, чтобы закрепить PfEMP1 к эритроцитов подмембранное цитоскелета. В частности, это кислые С-концевой домен может взаимодействовать с базовой KAHRP ручки (Waller 1999), а также спектрина и актина (Oh 2000).var1

Внеклеточный домен характеризуется 1-5 копий Даффи-связывания, как (DBL) областей. Эти DBL домены аналогичны рецепторсвязывающего области лигандов, участвующих в мерозоитов вторжения (описанных выше). DBL домены демонстрируют сохраняется расстояние цистеина и гидрофобных остатков, но в противном случае показать немного гомологии. Филогенетический анализ показывает, что существует пять различных классов (обозначенные как а, б, г, д, е) из DBL доменов (Hviid 2015). Первый ДВМ всегда тот же самый тип (назначен a), и это сопровождается богатый цистеином междоменного области (CIDR). Переменная количество DBL в различных заказов составляют остальную часть внеклеточного домена PfEMP-1.


Эндотелиальные клеточные рецепторы

Несколько возможных эндотелиальных рецепторов (Короб) были определены путем тестирования способности зараженных эритроцитов связывать в статических анализов приверженности (Beeson and Brown 2002). Один из лучших характеризуется среди них является CD36, 88 kDa интегральный мембранный белок, содержащийся на моноциты, тромбоциты и эндотелиальных клеток. Зараженные эритроциты из наиболее паразита изолирует связываются с CD36 и связывающий домен был сопоставлен с CIDR в PfEMP1 (см. Рисунок). Тем не менее, CD36 не было обнаружено в эндотелиальных клетках сосудов мозга и паразитов из клинических изолятов, как правило, придерживаются обе CD36 и внутриклеточной молекулы адгезии-1 (ICAM1). ICAM1 является членом суперсемейства иммуноглобулинов и функций в межклеточной адгезии. Кроме того, улавливание зараженных эритроцитов и выражения ICAM1 была со-локализованы в головном мозге (Turner 1994).

Выявление возможных рецепторов методом Экстракорпорального связывания анализов
    • CD36
    • Ig Суперсемейство
      • ICAM1
      • VCAM1
      • PECAM1
    • хондроитинсульфат A
    • эндотелиальный протеин С рецептора
    • гепаран сульфат
    • гиалуроновая кислота
    • E-селектин
    • тромбоспондин
    • Rosetting Лиганды
      • CR-1
      • группа крови A Ag
      • гликозаминогликан

Хондроитин сульфат А (CSA), был вовлечен в cytoadherence в плаценту и может внести свой вклад в неблагоприятное воздействие P. Falciparum во время беременности. Роль некоторых других потенциальных рецепторов не ясно. Например, присоединение к тромбоспондин имеет низкое сродство и не может поддерживать связывание в проточных условиях. Привязка к VCAM1, PECAM1 и E-селектина, кажется, редки и вопросы об их конститутивной экспрессии на эндотелиальных клетках были подняты. Тем не менее, cytoadherence может включать несколько рецепторных взаимодействий/лиганд.

Rosetting еще один клей явление выставлены P. Falciparum-инфицированных эритроцитов. Зараженные эритроциты от некоторых паразитов изолятов свяжут Mutiple незараженных эритроциты и PfEMP1, кажется, есть роль в хоть какой-то rosetting. Возможные рецепторы включают комплемент-рецептор-1 (CR1), группу крови антигена или гликозаминогликановых фрагменты на неустановленного протеогликан. (Смотрите Рисунок изображающий возможные отношения рецептор-лиганд, участвующих в rosetting на другой веб-странице).

Связывание фенотипов
Домен Рецептор
CIDR CD36
DBLa rosetting
DBLb ICAM-1
DBLg CSA

Различные типы DBL доменов и CIDR (описанных выше), связываются с различными рецепторами эндотелиальных клеток (Smith 2001; Craig and Scherf 2001). Например, DBLa, который включает первый домен связывается с многими рецепторами, связанных с rosetting. Связывание CIDR к CD36 можно объяснить обилием данном связывания фенотипа среди паразитов изолятов.

(Веб-страница собранная Hagai Ginsburg содержит подробные данные, изображающие многие аспекты взаимодействия хозяин-паразит, в том числе: Композиции ручки и взаимодействия рецептор-лиганд, PfEMP-1 структура и специфичности связывания, эндотелиальные клеточные рецепторы и rosetting. Sherman и др. (2003) рассмотрел механизмы cytoadherence.)


Антигенное �?зменение

Кодирование cytoadherence лиганда с высокой полиморфной семейства генов представляет собой парадокс в этом рецептор/лиганд взаимодействии обычно считается высоко специфичен. �?нтересно, что выбор для различных фенотипов cytoadherent привести к сопровождающемуся изменением типа поверхности антигенной (Biggs 1992). Точно так же, исследование клоновых линий паразитов показали, что изменения в типе поверхности антигенной коррелирует с различиями в связывании с CD36 и ICAM1. Например, родительскую линию (А4) присоединились одинаково хорошо CD36 и ICAM1, в то время как один из А4, полученных клонов (С28) выставлены явное предпочтение CD36 (Рисунок, модифицированный Roberts 1992). Привязка к ICAM1 затем повторном выборе панорамирование зараженные эритроциты в на ICAM1. Все три паразита клоны (А4, С28, С28-I) выставлены различные антигенные типы, как показано агглютинацией с гипер-иммунных сывороток.switch

Выражение конкретного PfEMP1 приведет паразита с отдельной фенотипа cytoadherent и это также может влиять на патогенез и исход заболевания. Например, связывание с ICAM-1, как правило, участвуют в церебральной патологии. Таким образом, паразиты, выражающие PfEMP1, который связывается с ICAM1 может быть более вероятно, чтобы вызвать церебральной малярии. На самом деле, более высокие уровни транскрипции определенных генов под риском находятся в случаях тяжелой малярии по сравнению с неосложненной малярии (Rottmann 2006). Аналогично, более высокая доля изолятов которые связываются с CSA получают из плаценты по сравнению с периферической циркуляции либо беременных женщин или детей (Рисунок, модифицирован Beeson 1999). Кроме того, плацентарная малярия часто ассоциируется с более высоким уровнем транскрипции специфического гена вар, который связывает CSA (Duffy 2006). Это явление не ограничивается плаценты в том, что существует доминирующей выражение определенных генов риском в различных тканях (Рисунок из Montgomery 2007).

csa

Рисунок, редактировался Beeson 1999. Показывает пропорции изолятов, которые связываются с CD36, CSA, или ICAM-1. Зараженные эритроциты были собраны из плаценты, периферического кровообращения матери, или периферического кровообращения ребенка.

nf2

Рисунок из Montgomery 2007. Показывает соотношение различных типов PfEMP1 (обозначены как группы 1-6) выражали в различных тканях (мозг, легкие, сердце и селезенка) с 3-х различных пациентов. PM30 умер от тяжелой анемии малярии. PM32 был поставлен диагноз как церебральной малярии и тяжелой анемии. PM55 был диагностирован только с церебральной малярии.

Совсем недавно было показано, что отличие подмножество генов под риском высокой транскрипции следующий выбор на человека эндотелиальными клетками головного мозга, и что эти же различные подтипы связаны с церебральной малярии (Aird 2014; Cunnington 2013; Smith 2013). Эта ткань специфическая экспрессия определенных генов уаг подразумевает, что различные ткани выбора различных паразитов из популяций на основе конкретного PfEMP1 выражается на поверхности инфицированной эритроцитов.

Хотя связывание имеет много преимуществ для паразита, выражение антигенов на поверхности инфицированной эритроцитов обеспечивает мишенью для иммунной системы хозяина. Паразит счетчики иммунного ответа, выразив антигенно различные молекулы PfEMP1 на поверхности эритроцита. Это позволяет избежать паразита зазор иммунной системы хозяина, но при этом сохранить фенотип cytoadherent. Это антигенной переключение может происходить так часто, как 2% в генерации в отсутствие иммунного давления (Roberts 1992). Молекулярный механизм переключения антигенной не известно. Экспериментальные данные показывают, что этот механизм не связан с дублирующими транспозиции в конкретных экспрессии-сайтах, как найденный в Африканских трипаносомах. Только один ген вар выражается в то время (то есть, аллельного исключения). В не-выразил гены молчал белками, которые связываются с промоторной области. Ген может активироваться путем перестановки в определенное место в ядре и связана с хроматина модификации. Это место выражение может разместиться только один активный промотор гена. Таким образом, переменная промоутер достаточно как для глушителей и моно-аллельный транскрипции PfEMP1 аллеля (Voss 2006; Guizetti 2013).

ag_var

Резюме


Л�?ТЕРАТУРА


ССЫЛК�?

Наверх
Вторжение в клетку-хозяина
Модификация эритроцитов-хозяев
Литература
Биохимия
Заметки о Малярии
Глоссарий
Другие Лекции и Учения
Домашняя страница Wiser